INC280联合PDR001或PDR001单药治疗晚期肝细胞癌的Ib/II期研究

1 在执行任何不被视为标准诊疗的流程之前，必须取得书面知情同意。

（仅针对日本：如果患者年龄小于20岁，则有必要取得患者以及他/她的法定代表的书面知情同意。

） 2 年龄≥18岁。

3 组织学或细胞学确诊的局部进展性复发性或转移性肝细胞癌或在肝硬化患者中，根据美国肝病研究协会（AASLD）和亚太地区肝病研究协会（APASL）标准作出肝细胞癌的临床诊断。

当前肝硬化状态为ChildPughA类（5-6分），无脑病和/或有临床意义的腹水（定义为需要使用利尿剂或穿刺治疗）。

必须基于筛选期内的临床和实验室结果进行ChildPugh状态的计算。

4 筛选时必须提供可用基线肿瘤组织（新近获取）。

患者的疾病部位必须可进行组织活检，并且，根据治疗机构的指南和程序要求，患者可接受肿瘤组织活检。

5 患者必须愿意在研究期间（如果医学上可行，在试验治疗开始6至9周后）接受一次新的肿瘤组织活检。

对于本研究II期部分的患者，在与诺华讨论并记录后，可授权例外。

在采集充足数量的配对活检组织样品后，可决定停止采集组织活检样本。

6 患者必须已接受过针对肝细胞癌的既往索拉非尼治疗，并有索拉非尼治疗期间或停止治疗后疾病进展的证据（仅针对法国：患者必须既往已接受至少为期8周的既往索拉非尼治疗），或者对索拉非尼不耐受（定义为，导致索拉非尼停药的3或4级不良事件）。

7 ECOG体力状态≤1分。

8 愿意并且能够吞咽和含住口服药物。

9 索拉非尼末次给药必须在基线强制性肿瘤组织活检前≥2周进行。

10 筛选时至少有1处按RECISTv1.1定义的可测量病变（自上一次抗肿瘤治疗以来的进展病变或新病变）。

不应选择既往经局部治疗的病变，如放射治疗、肝动脉栓塞术、射频消融和经皮介入治疗，除非基线时已观察到进展，在这种情况下，将这些病变视为非靶病变。

11 患者在筛选期间必须接受乙肝病毒表面抗原（HbsAg）状态检测。

将患有充分控制的乙型肝炎的患者纳入本研究中，其定义为：接受为期3个月或更长时间的核苷类似物抗病毒药物治疗，并且在入选研究前，通过聚合酶链式反应定量检测法测得血清乙肝病毒（HBV）脱氧核糖核酸（DNA）水平低于100IU/ml。

12 愿意并能遵守预定访视、治疗计划和实验室检查。

1 患者在首次给予试验治疗前接受以下治疗：既往接受全身性抗癌治疗（包括治疗性癌症疫苗和免疫疗法），但索拉非尼（必须在首次给予试验治疗前>2周内完成索拉非尼治疗）或INC280除外；

既往接受局部区域性治疗（例如肝动脉栓塞、射频消融、放疗），且满足以下条件：在索拉非尼治疗后给药，除非是有限区域内的姑息性放疗，例如用于治疗骨痛。

对于治疗局部疼痛性肝脏肿瘤的局部区域性治疗，必须和诺华公司逐例讨论。

给药前4周内完成，且如果存在任何大于1级的相关的急性毒性。

2 开始试验治疗前4周内使用任何活疫苗。

3 首次给予试验治疗后前2周内进行大手术（纵隔镜检查、插入中心静脉导管和插入饲管不被视为大手术）。

4 可能适合任何局部区域治疗的患者（例如肝切除术、肝动脉栓塞）。

5 首次给予试验治疗后前2周内参加干预性、试验性研究，除非诺华公司同意。

6 存在既往抗癌治疗导致的CTCAE≥1级的毒性（脱发、周围神经病和耳毒性除外，对于这些毒性，如果CTCAE≥3级，则患者被排除），除非诺华公司同意入选患者。

7 开始研究药物治疗前≤2周内使用造血集落刺激生长因子（例如G-CSF、GM-CSF、M-CSF）。

允许使用红细胞刺激剂，前提是在首次给予试验治疗前至少2周启用，且患者接受稳定剂量。

8 中枢神经系统（CNS）出现症状或中枢神经系统转移，需要局部CNS靶向治疗（例如放疗或手术）或首次给予后2周内需要糖皮质激素。

9 全身性长期类固醇治疗或任何免疫抑制剂治疗（≥10mg/天的强的松或等效药物）。

允许使用局部、吸入、鼻用和眼用类固醇。

10 在首次给予研究治疗的2周内使用干扰素。

11 对其他mAbs产生重度超敏反应史。

12 肝细胞癌肿瘤破裂史。

13 筛选期人免疫缺陷（HIV）检测阳性或HIV检测阳性史或已知的获得性免疫缺陷综合征史。

14 器官移植史。

15 临床显著的胸腔积液，需要胸腔穿刺或伴随呼吸急促。

16 在其它情况下应该根据研究者的判断来确定患者是否因为安全性问题或者不能依从临床研究程序而不适宜参加临床研究。

17 患者接受CYP3A4强效诱导剂治疗，并且在开始INC280治疗前至少1周和研究期间不能停药。

参见附录5。

18 不能停止草药/食物补剂或可导致显著的药代动力学或药效学草药/食物-药物相互作用的治疗。

从药代动力学观点出发，可参见附录5。

从药效学观点出发，该定义包括任何卫生当局批准的，治疗肝细胞癌的草药。

19 可显著改变INC280吸收的胃肠道（GI）功能受损或胃肠道疾病（例如溃疡性疾病、未受控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收障碍综合征）。

20 患者的实验室检查值超出正常范围之外，定义为：总胆红素水平>2mg/dL，Gilbert综合征患者除外，对于这些患者，如果总胆红素水平>3.0倍正常上限或直接胆红素水平>1.5倍正常上限，则被排除；

丙氨酸转氨酶（ALT）水平>5倍正常上限；

天冬氨酸转氨酶（AST）水平>5倍正常上限；

凝血功能：凝血酶原时间（PT）超过正常上限>4秒或国际标准化比值（INR）>1.7；

中性粒细胞绝对计数（ANC）<1.5x109/L；

血小板计数<75x109/L；

血红蛋白<9g/dL；

肌酐清除率（使用Cockcroft-Gault公式计算或测量值）