Daratumumab治疗初疗多发性骨髓瘤的亚太Ⅲ期研究

1.年龄≥18岁（或开展研究的国家的知情同意最低法定年龄）

2.记录患有符合血钙升高、肾功能不全、贫血和骨异常诊断标准的多发性骨髓瘤，骨髓中单克隆浆细胞≥10%或活检证实存在浆细胞瘤，根据中心实验室的评估有可测量疾病，定义为以下任何一种情况：血清M-蛋白≥1g/dL（≥10 g/L），如果为IgA、IgD、IgE或IgM多发性骨髓瘤受试者，则≥0.5 g/dL（≥5 g/L）；或尿M-蛋白水平≥200 mg/24小时；如果受试者的血清和尿液样本均无可测量的M蛋白，血清免疫球蛋白游离轻链（FLC） ≥10 mg/dL且血清免疫球蛋白κ/λ FLC比值异常。

3.新诊断的且因下列原因认为不适合接受高剂量化疗联合干细胞移植（SCT）的患者：年龄≥65岁，或者＜65岁受试者：有严重合并症，其很可能在高剂量化疗和干细胞移植的耐受性方面产生负面效应。在随机前需要申办方审查合并症并批准。

4.ECOG体能状态评分为0、1或2。

5.治疗前临床实验室检查值符合以下标准：血红蛋白≥7.5 g/dL （≥ 5 mmol/L；之前允许进行红细胞输血或使用重组人促红细胞生成素；筛选期实验室检查前14天内，不允许输血）；中性粒细胞绝对计数≥1.0 x 109/L（允许使用粒细胞集落刺激因子）；在浆细胞占骨髓有核细胞比例＜50%的受试者中，血小板计数 ≥70x109/L；其余受试者血小板计数≥50x109/L（不允许输注以达到最小血小板计数）；天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5×正常值上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶≤2.5xULN；总胆红素≤1.5xULN，先天性胆红素血症受试者除外，例如Gilbert综合征（直接胆红素≤1.5×ULN）；估算肌酐清除率≥40 mL/min（Cockcroft-Gault 公式或EGFR肾病膳食改良[MDRD]或CKD-EPI）；校正血清钙≤14 mg/dL（≤ 3.5 mmol/L）；或游离离子钙≤6.5 mg/dL（≤1.6 mmol/L）。

6.必须签署知情同意书（ICF），表明其理解本研究目的和所需程序且愿意参加研究。

7.有生育能力的女性必须保证持续戒绝异性性交或者同时采用两种可靠的避孕方法。包括一种高效避孕方法（输卵管结扎术、宫内节育器、激素［口服避孕药、针剂、激素贴片、阴道环或植入物］或伴侣输精管切除术）和一种补充的有效避孕方法（男性用乳胶或合成避孕套、隔膜或宫颈帽）。必须从给药前4周开始避孕。即便病史包括不孕症，仍应采取可靠的避孕措施，除非不孕的原因是已行子宫切除术。有生育能力的女性在随机化前14天内进行筛选时其血清或尿妊娠试验结果必须呈阴性。

1.原发性淀粉样变性、意义不确定的单克隆丙种球蛋白病或冒烟型多发性骨髓瘤。单克隆丙种球蛋白病定义为出现：血清M-蛋白＜3g/dL；无溶骨性病变，贫血、血钙过高以及M-蛋白相关性肾功能不全；以及（经确定）骨髓浆细胞比为10%或更低。冒烟型多发性骨髓瘤定义为无症状的多发性骨髓瘤，不存在相关器官或组织损害或终末器官损伤。

2.诊断为Waldenstrom病或出现IgM M-蛋白但无克隆性浆细胞浸润的溶骨性病变。

3.先前或目前已接受多发性骨髓瘤系统治疗或SCT治疗，治疗前紧急使用短期（地塞米松等量剂量40 mg/天，最长4天）皮质类固醇治疗除外。

4.受试者患有2级或以上周围神经病变或者神经性疼痛（根据美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准[NCI-CTCAE]最新版定义）。

5.在随机化前3年内有除多发性骨髓瘤外的其他恶性肿瘤史（皮肤鳞状细胞癌和皮肤基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或研究者和申办方医学监查员一致认为已治愈且3年内复发风险极低的恶性肿瘤除外）。

6.随机化前14天内进行过放疗。

7.随机化前28日内进行过血浆分离。

8.有多发性骨髓瘤累及脑膜的临床体征。

9.A.已知患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）且1秒用力呼气量（FEV1）＜50%（正常值）。注意，怀疑患有COPD的受试者必须进行FEV1检测，若FEV1＜50%（正常值）必须排除。b. 已知过去2年内患有中度或重度持续性哮喘（见附录 11）的受试者，或目前患有不可控哮喘（任何分类）。（注意，允许目前患有可控间歇哮喘或可控轻度持续性哮喘的受试者参与研究）。a.活动性乙型或丙型肝炎感染。筛选时需要进行肝炎血清学检测。如果乙型肝炎表面抗原（HBsAg）为阳性，则应排除患者。如果受试者的乙型肝炎核心抗体呈阳性，在随机化前需确认DNA聚合酶链式反应（PCR）的结果呈阴性才能随机。如果丙型肝炎抗体呈阳性，则需进行RNA PCR检测，并确认其在随机化前的结果呈阴性才能随机。b.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性。

10.患有可能干扰研究程序或结果的任何并发医疗状况或精神状况或疾病（例如，活动性全身感染、未控制的糖尿病、急性弥漫浸润性肺疾病），或按照研究者的意见对于参与本研究可能会引起危险的受试者。

11.有临床意义的心脏疾病，包括：随机化前患有心肌梗死，或与心脏功能相关或可影响心脏功能的不稳定或不可控制的疾病（例如， 不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心功能分级第III-IV级）。不受控制的心律失常或有临床意义的ECG异常。筛选时12导联ECG显示基线校正后的QT期间（QTc）＞470 msec。

12.患有已知的过敏、过敏症，或对硼、甘露醇、皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白或它们的辅料不耐受 或已知对哺乳动物衍生品过敏的受试者。.

13.浆细胞性白血病（根据世界卫生组织的标准：外周血中有≥20%的细胞，且绝对浆细胞计数≥2×109/L）或POEMS综合征（多发性神经病、器官巨大症、内分泌病、单克隆蛋白和皮肤病变）

14.存在已知或怀疑不能够遵守研究方案的情况（例如，酗酒、药物依赖或心理障碍）。研究者认为患者参与本研究并非最佳选择（例如损害健康），或者患者存在影响、限制或混淆研究方案评估的病症。按章节8.3正在服用任何禁用药的受试者。

15.随机化前4周内，曾经接受过研究药物（包括研究性疫苗）治疗或曾使用侵入性的研究性医疗器械，或现正在入组某项干预性调查研究。

16.本研究入组期间或治疗方案中任一药物末次给药后的3个月内已怀孕、或处于哺乳期或计划怀孕的女性受试者

17.本研究入组期间或治疗方案中任一药物末次给药后的3个月内有生育计划的男性受试者

18.受试者在随机化开始前2周内有重大手术（例如，需要全身麻醉），或尚未从手术中完全康复，或手术计划安排在参加研究期间，或处于末次研究治疗后2周内。后凸成形术或椎体成形术不认定为大手术。注：计划有在局部麻醉下实施手术操作的受试者可以参加研究

19.在首次研究药物给药前4周内接受过减毒活疫苗。

20.存在可能显著改变口服药物吸收的胃肠道疾病。