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BGB-3111与BGB-A317合用于B细胞恶性肿瘤的安全耐受和有效性研究

评价BGB-3111与BGB-A317合用于B淋巴恶性细胞肿瘤受试者的安全性、耐受性和抗肿瘤活性的1b期、开放、多剂量、剂量爬坡和扩展研究

基本信息
性别
男女不限
年龄
18以上
适应症
B细胞淋巴瘤

药物名称 BGB-3111与BGB-A317

研究目的 主要:1.确定在与zanubrutinib联用时,tislelizumab的最大耐受剂量和/或2期推荐剂量。2.在既往治疗过的B细胞恶性肿瘤患者中评估zanubrutinib与tislelizumab联用或单用tislelizumab之后联用tislelizumab与zanubrutinib的安全性和耐受性。次要:1.在既往治疗过的B细胞恶性肿瘤患者中评估zanubrutinib与tislelizumab联用或单用tislelizumab之后联用zanubrutinib与tislelizumab的初步抗肿瘤活性。2.评价联用时zanubrutinib与tislelizumab的药代动力学。3.评价与zanubrutinib联用时的tislelizumab宿主免疫原性。

入选标准

1 剂量水平为1、2和3的剂量爬坡组:复发或难治型B淋巴细胞恶性肿瘤,世界卫生组织(WHO)分类定义为既往曾接受至少一线治疗且没有更高优先疗法可用,包括CLL/SLL,MCL,FL,HCL,MZL,non-GCBDLBCL,GCBDLBCL,转化FL和Richter综合征(备注:WM受试者在修订案3中不允许入选)。

2 剂量扩展组1至4:患有以下任何一种复发或难治型、既往至少接受了一线标准治疗的、WHO分类为淋巴系统恶性肿瘤的受试者:a.试验组1:GCBDLBCL,细胞来源根据免疫组化或基因表达特征来定义。

b.试验组2:non-GCBDLBCL,细胞来源根据免疫组化或基因表达特征来定义。

从另一种组织学类型转化为DLBCL的受试者将被允许入试验组3。

c.试验组3:转化型恶性淋巴瘤,包括但不限于:i.慢性淋巴细胞白血病的大细胞转化(Richter综合征)。

ii.其它WHO分类的惰性非霍奇金淋巴瘤的大细胞转化,包括FL和MZL。

d.试验组4组织学确认的PCNSL或原发乳腺或睾丸的SCNSL。

i.必须能够忍受腰椎穿刺和/或Ommaya储液囊。

ii.必须既往曾接受至少1线CNS定向治疗。

iii.存在脑实质和/或脑膜炎病。

3 年龄≥18岁,能够并且愿意提供书面知情同意书并遵守研究方案。

4 非霍奇金淋巴瘤的可测量病灶定义为≥1个最长直径>15mm的淋巴结并且可以使用计算机断层扫描(CT)在2个垂直方向上清晰可测;

或≥1个最大直径>10mm的结外病灶并且CT扫描在2个垂直方向上清晰可测,PCNSL或SCNSL除外。

5 具有可进行肿瘤活检取样病灶的受试者必须同意在筛选期和第1周期第8天给药前进行肿瘤活检,最好是取自相同的肿瘤灶,用于生物标志物分析(最多前12例符合条件的受试者),但PCNSL除外。

另外,DLBCL受试者必须有存档肿瘤组织或同意进行活检以确认DLBCL亚型。

6 实验室参数如下所示:a.血液学:血小板计数≥50x109/L;

绝对中性粒细胞计数≥1.0x109/L;

嗜中性粒细胞<1.0×109/L的受试者,除非血细胞减少是活动性白血病或淋巴瘤的直接结果,在这种情况下,允许血小板计数≥35×109/L,绝对嗜中性粒细胞计数≥0.75×109/L。

(禁止筛查期血小板检查前7天进行血小板输注使治疗前血小板计数升高至≥35×109/L)b.肝脏:总胆红素≤1.5x正常范围上限(ULN),或Gilbert综合征≤2.0xULN,谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)≤3xULN。

c.肾脏:肌酐清除率≥30mL/min(根据Cockcroft-Gault公式估算,或通过核医学扫描或24小时尿液收集测量)。

需要血液透析的受试者将被排除。

7 预期寿命至少4个月。

8 美国东部肿瘤协作组(ECOG)的体能状态评分为0―2。

9 有生育能力的女性受试者和未绝育的男性受试者必须在整个研究期间以及在终止研究治疗后≥3个月内与伴侣采取至少1种如下避孕方法:完全禁欲、双重屏障式避孕、宫内节育器或在首次给药前至少3个月开始使用激素避孕药。

10 男性受试者从首次研究药物给药直至终止治疗后180天内不得捐献精子。

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排除标准

1 已知的,活动性的中枢神经系统淋巴瘤或白血病,试验组4除外。

2 被诊断为华氏巨球蛋白血症(WM)。

3 对于PCNSL和SCNSL(试验组4):a.每日需要>16mg的地塞米松或剂量相当的皮质类固醇治疗。

b.研究者认为受试者在进入研究时每日需要≤16mg的地塞米松或等效的的皮质类固醇治疗,且无法在研究治疗的前4周逐渐减量至0mg。

c.眼内PCNSL无脑疾病证据。

d.SCNSL正在接受针对CNS外疾病治疗。

e.PCNSL正在接受针对CNS疾病的伴随局部或全身性治疗。

4 未经控制的自身免疫性溶血性贫血或特发性血小板减少性紫癜。

5 入组前6个月内有中风或颅内出血史 6 有重大心血管疾病史,定义为:a.根据NYHA功能分类,充血性心力衰竭大于纽约心脏协会(NYHA)II级。

b.在入组前6个月内曾发生不稳定型心绞痛或心肌梗塞。

c.严重的心律失常或临床显著心电图(ECG)异常:基于Fridericia公式的校正QT波(QTcF)>480msec,或其它ECG异常,包括二度房室传导阻滞II型,三度房室传导阻滞。

安置了心脏起搏器的受试者,尽管心电图异常或无法计算QTc,仍被允许参加研究治疗。

7 严重或衰竭性肺部疾病(休息时呼吸困难,严重呼吸急促,充血性阻塞性肺病)。

8 对单克隆抗体治疗有严重过敏或过敏性反应的历史。

9 既往曾接受BTK抑制剂或抗PD-1/PD-L1治疗。

10 任何被研究者认为可能会影响治疗安全性或任何研究终点评估的疾病或病症。

11 活动性自身免疫性疾病或严重自身免疫性疾病史;

这些包括但不限于免疫相关神经系统疾病:多发性硬化症、自身免疫性(脱髓鞘性)神经病、格林巴利综合征、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、结缔组织病、硬皮病、炎性肠病、克罗恩疾病、溃疡性结肠炎、自身免疫性肝炎、中毒性表皮坏死松解症、Stevens-Johnson综合征或临床上明显的抗磷脂综合征。

备注:患有白癜风、湿疹、I型糖尿病或内分泌缺陷,包括用替代激素(包括生理剂量的皮质类固醇)治疗的甲状腺炎的受试者可以入选。

对于患有通过局部用药可以控制的Sjogren综合征或牛皮癣的受试者,或者血清学检测阳性,如抗核抗体或抗甲状腺抗体阳性的受试者,应评估是否出现了靶器官受累以及是否需要系统性治疗,如果答案皆是否定的则可以入选。

12 在研究药物给药前14天内需要给予皮质类固醇(剂量相当于泼尼松>20mg/日)或其它免疫抑制剂的受试者,用于PCNSL和SCNSL的除外。

备注:在没有活动性自身免疫性疾病的情况下,允许使用剂量相当于泼尼松≤20mg/日的肾上腺皮质激素替代治疗;

允许受试者使用局部、眼用、关节内、鼻内和吸入性皮质类固醇(全身吸收量极低)。

13 有间质性肺病或非感染性肺炎的病史,但放疗引起的除外。

14 需要强效细胞色素P450(CYP)3A抑制剂或诱导剂药物治疗。

15 在研究药物首次给药之前28天内接受了活疫苗接种。

16 可接受造血干细胞移植的患者,以及如果受试者在研究药物首次给药前6个月内接受同种异体干细胞移植或具有需要持续免疫抑制治疗的活动性移植物抗宿主病,需要被排除。

17 在28天内曾接受任何试验药物,或既往任何化疗的毒性尚未缓解至≤1级。

18 在进入研究之前的2年内有其它活动性恶性肿瘤病史,不包括经充分治疗痊愈的原位宫颈癌、局部基底细胞或鳞状细胞皮肤癌;

或之前的恶性肿瘤为局部型并经过局部根治性治疗(手术或其它形式)。

19 筛选第一天之前4周曾进行大手术。

20 活动性且有症状的真菌、细菌和/或病毒感染,或人类嗜T淋巴细胞病毒I型血清阳性。

21 检测到HIV感染或活动性乙型肝炎(例如乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性)或丙型肝炎(例如丙型肝炎病毒[HCV]核糖核酸[RNA])。

在筛选时将检测乙肝/丙肝血清学标志物和病毒载量。

乙型肝炎检测包括HBsAg、HBcAb和HBsAb,如果受试者的HBsAg阴性但HBcAb阳性(不论HBsAb状态如何),还将通过PCR检测乙型肝炎病毒(HBV)DNA。

丙型肝炎检测包括丙型肝炎病毒(HCV)抗体,如果受试者HCV抗体阳性,还将通过PCR检测HCVRNA。

具有阳性HBsAg和/或可检测水平的HBVDNA或可检测水平的HCVRNA(≥15IU/mL)的受试者不能入选。

HBsAg阴性、HBcAb阳性和HBVDNA阴性的患者必须每月通过PCR进行HBVDNA筛查。

HCV抗体阳性但HCVRNA阴性(定义为<15IU)的受试者必须每月进行HCVRNA筛查。

22 无法遵守研究程序。

23 妊娠或哺乳期女性。

24 有生育能力但拒绝采取适当避孕措施的男性或女性,除非已手术绝育。

25 目前正在采用或计划采用能穿过CNS屏障的药物

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联系人信息
刘爱春
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院
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