高危冒烟型多发性骨髓瘤受试者皮下注射daratumumab研究

1 至少满18岁或开展研究的国家的知情同意最低法定年龄，以较大年龄为准 2 根据修订案1修改标准：2.1SMM确诊（根据IMWG标准）时间≤5年，有可测量病灶，定义为血清M蛋白≥10g/L或尿液M蛋白≥200mg/24小时或受累血清FLC≥100mg/L且血清FLC比值异常。

3 根据修订案1修改标准：3.1克隆性骨髓浆细胞（BMPC）≥10%；

且至少出现以下一种情况：a.血清M蛋白≥30g/L，b.IgASMM，c.免疫缺陷，2种未受累的免疫球蛋白亚型减少，d.血清受累：未受累FLC比值≥8且＜100或e.克隆性BMPC＞50%且＜60%，有可测量病灶。

4 ECOG体能状态评分为0或1（附件1）。

5 筛选期间治疗前临床实验室检查值符合以下标准：a.中性粒细胞绝对计数≥1.0x109/L(即≥1000/μL)；

b.血小板计数≥50x109/L（不允许在筛选前2周内向受试者输注血小板以使血小板计数达到该水平）；

c.天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×正常上限（ULN）；

d.丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5xULN；

e.总胆红素≤2.0xULN，先天性胆红素血症受试者除外，例如Gilbert综合征（直接胆红素需≤2.0×ULN） 6 受试者或其法定代理人必须签署知情同意书（ICF），表明其理解本研究的目的和所需程序且愿意参加研究。

7 根据修订案1修改标准：7.1男性或女性受试者采取的避孕措施应当与当地关于参加临床研究的受试者的避孕措施使用规定的要求一致。

有生育能力的女性必须承诺不与异性发生性行为或使用其中1种高效避孕方法（输卵管结扎、宫内节育器、激素[避孕药、注射剂、激素贴片、阴道环或植入物]或性伴侣接受输精管结扎）。

必须在给药前4周开始避孕。

即使存在不育史（子宫切除术者除外），高效的避孕方法仍然适用。

参见附件11了解有生育能力的女性的定义。

8 有怀孕能力的女性在随机化前14天内筛选时尿液或血清妊娠试验必须呈阴性。

治疗期间的要求参见章节4.3。

9 在研究期间和接受daratumumab末次给药后的3个月内，女性须同意不以辅助生殖为目的捐献卵子（卵细胞、卵母细胞）。

10 愿意并能够遵循研究方案规定的禁止和限制要求。

1 需要治疗的多发性骨髓瘤，定义为下列任一条件：a.骨病变（通过低剂量全身计算机断层扫描[LDCT]、正电子发射断层扫描-计算机断层扫描[PET-CT]或CT确定一处或多处溶骨性病变）；

b.高钙血症（血清钙＞0.25mmol/L[＞1mg/dL]高于ULN或血清钙＞2.75mmol/L[＞11mg/dL]）；

c.肾功能不全，优先使用MDRD（附件2）测定或估计肌酐清除率＜40mL/min或血清肌酐＞177μmol/L；

d.贫血，定义为血红蛋白＜10g/dL或低于正常下限＞2g/dL或同时满足以上2个条件；

不允许输血或同时使用促红细胞生成素药物治疗；

e.克隆BMPC百分比≥60%f.血清FLC比值（受累：未受累）≥100（受累FLC必须≥100mg/L）；

g.超过1处局灶性病变的直径≥5mm（通过MRI确定）。

2 原发性全身AL（免疫球蛋白轻链）淀粉样变性。

3 接受过任一以下药物治疗：a.既往接受过daratumumab治疗或接受过其他抗CD38治疗药物；

b.既往接受过SMM或MM获批或研究药物治疗（包括但不限于常规化疗、IMiD或PI）。

因骨质疏松症而使用稳定标准剂量的二磷酸盐药物可以接受。

c.在第1周期第1天前4周或5个半衰期（以较长者为准）接受过研究药物（包括研究疫苗）或介入性研究用医疗器械治疗任何适应证；

d.在随机化时正在接受皮质类固醇持续治疗，剂量＞10mg泼尼松或等效剂量/天；

或随机化前一年内任意4周内接受泼尼龙累积剂量＞280mg或等效剂量。

4 随机化前3年内接受SMM以外的恶性肿瘤治疗（除了皮肤鳞状细胞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌或确定已治愈且在3年内复发风险极低的其他非侵袭性病变）。

5 出现以下任一情况：a.已知或疑似患有慢性阻塞性肺病（COPD）且第一秒用力呼吸容量（FEV1）＜50%的预计正常值；

b.在过去2年内患有中度或重度持续哮喘（见附件3）或任何分类的不可控哮喘。

（注意，允许目前患有可控间歇哮喘或可控轻度持续性哮喘的受试者参与研究）应考虑在筛选时实施LDCT/PET-CT/CT检查，确定是否需要其他的肺部检查。

6 出现以下任一情况：a.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）呈血清反应阳性；

b.根据修订案1修改标准：6.b.1已知乙型肝炎呈血清反应阳性（定义为乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]检查呈阳性）。

感染已经消退的受试者（即乙型肝炎核心抗体［抗HBc］和/或乙型肝炎表面抗体［抗HBs］阳性）必须参加筛选，要求采用实时聚合酶链反应（PCR）测量乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平。

排除PCR阳性的受试者。

例外：血清学检查结果提示接种过HBV疫苗（抗HBs阳性是唯一的血清学标记物）并且已知病史包括之前接种过HBV疫苗的受试者，不需要采用PCR检测HBVDNA。

c.已知丙型肝炎呈血清反应阳性（出现持续病毒学应答[SVR]的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少12周时出现病毒血症）。

7 可能干扰研究流程或结果的任何医疗状况或精神状况或疾病（例如，活动性全身疾病、未控制的糖尿病），或研究者认为参与本研究可能会引起危险的患者。

8 患有临床意义的心脏疾病，包括：a.第1周期第1天前6个月内患有心肌梗死伴左心室功能不全或无法控制的缺血性心脏病，或与心脏功能相关或影响心脏功能的不稳定或不能控制的疾病/状况（如不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏协会分级第III-IV级）；

b.不能控制的心律失常（按照国家癌症研究所不良事件常见术语标准[NCI-CTCAE]4.03版，确定为2级或以上）或具有临床意义的ECG异常；

c.筛选期12导联ECG显示基线QT间期（按心率校正的QC间期）＞470；

应考虑在筛选时实施LDCT/PET-CT/CT检查，确定是否需要其他的心脏治疗。

9 根据修订案1修改标准：9.1已知对皮质类固醇、单克隆抗体、透明质酸酶或其他人类蛋白或其辅料过敏、有超敏反应，或不耐受（参见Daratumumab《研究者手册》11）或已知对哺乳动物衍生品过敏。

10 在首次研究药物给药前4周内接种过减毒活疫苗。

11 在接受研究治疗时或daratumumab末次给药后3个月内怀孕、哺乳或计划怀孕。

12 在接受研究治疗时或daratumumab末次给药后3个月内有生育计划。

13 在随机化前2周内进行过大手术，或者没有从先前手术中完全康复，或者在受试者预期参与研究期间或在daratumumab末次给药后2周内计划进行手术。

注：计划进行局麻手术的受试者可以参加本研究。

如果对某项程序是否属于大手术有疑问，研究者必须在受试者入组前向申办方的相关代表咨询并解除疑问。

14 已知或怀疑不能遵守研究方案（例如，因为酗酒、药物依赖性或心理障碍等）。

研究者认为患者参与本研究并非最佳选择（例如损害健康），或者患者存在影响、限制或混淆研究方案评估的病症。

受试者正在服用任意一种禁用药物。