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带你一览,18年非小细胞肺癌市场分析和趋势走向——免疫单抗和市场总结

时间:11-6-2018 来源:药渡说

免疫药物

正常人体的免疫系统具有对肿瘤细胞的杀伤作用,肿瘤要想形成发展,首先要躲避免疫系统的杀伤。

一般来说肿瘤细胞有两种策略来介导肿瘤免疫逃逸过程:

1.降低肿瘤抗原的表达,伪装成“自己人”,使人体系统识别异己的功能难以发挥。

2.T细胞的免疫杀伤受到人体精确的调控,是一个稳态过程。如肿瘤细胞能够表达PD-L1和PD-L2分子,这些分子可以结合T细胞的PD1蛋白,抑制T细胞的功能,相当于按下了T细胞的“刹车按钮”。

根据第二种肿瘤逃逸发展设计的免疫检查点抑制剂,因其在临床表现出的巨大优势,开辟了肿瘤免疫的时代。

由于免疫系统具有记忆功能,因此一旦PD-1抑制剂起效有所响应之后,其中部分病友实现临床治愈,也就是说五年、十年不复发、不进展、长期生存。

目前被批准用于NSCLC的PD-1抑制剂总共有三款:BMS公司的Nivolumab(商品名Opdivo,简称O药)、默沙东公司Pembrolizumab(商品名Keytruda,简称K药);罗氏公司的Atezolizumab(商品名Tecentriq,简称T药)。

BMS公司的O药作为第一款PD-1抑制剂,依靠众多适应症的批准,在市场销售方面处处压制默沙东公司的K药。同时在OK专利之争中,BMS公司又凭借专利EP1537878和EP2161336获得默沙东6.25亿美金首付款,及K药年销售额2.5%-6.5%销售分成,PD-1王者之位没有悬念。

在NSCLC方面,O药在2015年3月4号就拿下了NSCLC二线的用药,和其他适应症类似,而K药在落后半年之后于2015年10月2号,才拿下PD-L1(TPS>1%)高表达转移性NSCLC,EGFR+、ALK+,化疗失败,二线用药。

一线用药和二线用药,虽然只有一字之差,却在临床使用上代表着天壤之别,只有在一线用药失败后才依次考虑后面的用药方案。

在大规模Ⅲ期临床试验方案checkmate-026上,O药选取的是PD-L1(TPS>5%)阳性的NSCLC患者。结果和标准化疗方案相比并没有明显的优势,最后股市动荡,BMS公司当日股价暴跌,短短几天时间跌幅高达20%。而默沙东相比而言就更加谨慎点,K药选取的患者的群体的是PD-L1(TPS>50%)强阳性的NSCLC患者,最终凭借Ⅲ期临床试验keynote-024,率先拿下了NSCLC的一线用药,开始展现王者之气。

PD-1抗体组明显好于化疗组,而且从生存曲线上看,差距越拉越大,患者长期受益。而且,PD-1抗体组副作用发生率降低一半(3级以上不良反应发生率分别是26.6%和53.3%),对化疗取得了碾压式的优势。

当然默沙东公司的野心也不局限于PD-L1强阳性的患者(大约占非小细胞肺癌25%-30%左右),因此开展了一系列临床试验。

2017年05月10日,联合化疗药物,一线NSCLC用药被FDA获批,进一步巩固了NSCLC的霸主地位。

18年6月份ASCO,默沙东公司又宣布了K药Ⅲ期临床试验keynote-042的捷报,对于PD-L1表达阳性(不需要强阳性,只要PD-L1表达超过1%即可)的非小细胞肺癌(不用区分腺癌、鳞癌,主要不是小细胞肺癌即可),K药战胜了标准方案化疗,瞬间成为了会议瞩目的焦点。

对于K药而言。70%PD-L1阳性的病人已经拿下,PD-L1阴性的病人里超过一半是非鳞非小细胞肺癌,通过联合化疗也已经拿下。

作为最开始入场的BMS公司和肿瘤领域的龙头老大,当然不会把NSCLC的市场拱手于人,也开始了自己的追赶之路。

对于肿瘤基因突变负荷TMB大于10的病友,O药联合CTLA-4伊匹木单抗,对比标准方案化疗,用于晚期非小细胞肺癌一线治疗,不区分PD-L1阳性、阴性,不区分腺癌、鳞癌,Ⅲ期临床试验,checkmate-227,已经获得成功。

T药联合贝伐+化疗的三联方案,对比贝伐+化疗,用于晚期非鳞非小细胞肺癌一线治疗,Ⅲ期临床试验IMpower150,T药联合化疗,对比标准方案化疗,用于晚期肺鳞癌的一线治疗,Ⅲ期临床试验IMpower130,也都获得了成功。

凭借相应Ⅲ期临床试验的成功,在未来一两年之内,O和T药,也会被批准用于NSCLC的一线用药。这会给Keytruda该适应症的市场份额带来一定影响,但并不会根本性改变Keytruda的王者地位。

临床使用方面,PD-1抑制剂更加倾向于联合用药来提高它的响应率。默沙东公司因为没有其他核心肿瘤药物,一般采用K药联合化疗药物,BMS公司更加青睐于O药联合自家的CTLA-4单抗,双重免疫抑制,提高应答率,不过毒副作用也更加强烈;罗氏公司,为了延长贝伐珠单抗的销售,一般加上化疗药物,采取三联给药方案。

市场销售方面,K药在18年第二季度成功反超O药,领军PD-1抑制剂;O药市场则会继续保持高速增长,凭借其他适应症的优势,基本上可以和K药持平;而T药依靠罗氏在肿瘤的深厚底蕴,迅速打开局面,成为罗氏增长最大的动力,也在一定程度上延缓了其他药物的衰退,巩固了罗氏在肿瘤领域的霸主之位。

化疗药物

在靶向药物还没有出现的时候,化疗药物用于治疗非小细胞肺癌的一线用药,包括铂类如顺铂和卡铂、微管稳定剂紫杉醇和多西他赛、微管聚合抑制剂长春瑞滨、抗叶酸剂培美曲塞、抗代谢药吉西他滨。

虽然随着生物医学的进展,靶向药物的问世和免疫时代的新起,化疗药物地位大不如从前,不过依旧活跃在NSCLC一线用药方面。驱动基因突变没有靶向药物上市、靶向药物耐药后和PD-1的联合给药,化疗药物依然是不二之选。

市场销售方面由于其疗效、副作用、专利仿制等因素,销售额呈现逐年下滑的趋势。

以市场销售最好的化疗药物培美曲塞为例,销售额在15年就开始下滑。在这两年就会跌出肿瘤TOP25的名单。而化疗药物自2004年后就鲜有上市,大部分都是在2000年之前上市。研究大部分也是集中于剂型的改变,来提高其疗效,降低其毒副作用。

总结

一、临床给药

随着众多靶向药物和PD-1抑制剂的批准用于NSCLC,临床使用上也有了更多选择,并朝向精准给药的趋势发展。

对于EGFR、ALK、ROS-1等驱动基因突变的患者,首选靶向药。耐药后如果没有靶向药物,则根据PD-L1表达水平,考虑是否用PD1抑制剂。不适合靶向药物,但PD-L1表达含量高的话,首先K药;不适合靶向药物,但PD-L1表达含量低的话,优先使用化疗药物,或者组合疗法。

从肿瘤响应率一块来说,NSCLC高表达PD-L1目的是躲避T细胞对于肿瘤的杀伤,说明NSCLC突变频率非常高,这也侧面说明了NSCLC靶向药物容易耐药。

PD1抑制剂更像是“广谱抗生素”,虽然现在已经覆盖了大部分NSCLC患者,但是价格比较高昂,毒副作用也稍微强烈,如能够使用靶向药物这个“窄谱抗生素”替代,绝不率先使用PD1抑制剂。

不过未来的趋势,肯定是联合给药来达到尽量延长患者的生存质量,而PD1抑制剂已经被证明是其中基石最好的选择。

二、药物市场

NSCLC市场整体保持高速的增长速度,预计2025年能达到180亿美元的规模。PD-1抑制剂销售额将达到91亿美元,占非小细胞肺癌市场销售的52%,靶向药物和抗血管生成销售额将达到83亿美元,占比45%。

随着肿瘤免疫的新起,化疗市场销售一再下滑,不复当年之勇,不过其在联合用药中依旧扮演“辅佐者”的角色,延长其市场上的寿命。

靶向驱动基因突变药物,主要集中在EGFR和ALK小分子抑制剂上,其他大部分都处于临床二期试验左右,进展缓慢。

未来几年专利到期和日益加重的竞争,一代EGFR-TKIs销售成绩很难有所回升。二代EGFR-TKIs虽然疗效上更有优势,但是没有解决一代的耐药和脑转移问题、副作用也更为强烈,整体表现中规中矩,未来几年不会有太大的涨幅。三代EGFR-TKIs奥希替尼有望从一代EGFR-TKIs的普及而获利,加上疗效上的优势,竞争对手匮乏,市场规模有望达到40亿美元以上。

ALK抑制剂和EGFR-TKIs情况类似,二代ALK抑制剂艾乐替尼在耐药、疗效和脑转移综合表现最优,有望超过一代ALK抑制剂克唑替尼。

抗血管生成的单抗,第一款贝伐珠单抗已经开始面临着专利危机,销售出现疲软态势。第二款雷莫芦单抗已经初具重磅药物的气质,保持不错的增长。

PD1抑制剂之争,基本上已经落下了帷幕。K药成为了第一梯队,凭借率先进入NSCLC一线用药的优势,销售业绩扶摇直上,有望在2025年左右在NSCLC市场拿下40亿美元以上的规模。O药和T药,目前基本上处于旗鼓相当的地步。

三、公司篇

肿瘤市场上,素有“流水的巨头,铁打的罗氏”之称。罗氏基本上涉足了上述NSCLC每个细分药物市场,一代EGFR-TKIs厄洛替尼,二代ALK抑制剂艾乐替尼、抗血管生成的贝伐珠单抗,还及时推出了第一个PD-L1单抗,依靠在肿瘤领域的深厚底蕴,罗氏毫无疑问成为NSCLC的领跑者。

阿斯利康手握一代和三代EGFR-TKIs,可以在低端和高端市场竞争中游刃有余,保持不败之地,和目前在PD-1抑制剂大火特火的默沙东共同跻身为了NSCLC第二阵营。

BMS、礼来和辉瑞公司,都有核心产品在NSCLC上市,市场表现上差强人意,组成了NSCLC的第三梯队。


本文来源于药渡说,作者司铁

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