作为发病率和死亡数目最多的恶性肿瘤之一——肺癌，成为无数患者的梦魇，医药研发的焦点，市场上的必争之地。
这个疾病领域有很多精准治疗方式，诞生了无数的传奇药物，如奥希替尼——史上最快审批上市的肿瘤药；见证了新旧治疗方法的交替，靶向时代的兴起、免疫时代的新潮；目睹了科研工作者的心血，一二三代激酶抑制剂，不断推陈出新，克服耐药的问题。
肺癌主要分为非小细胞癌和小细胞癌两大类型，其中，非小细胞癌(NSCLC)占85%以上。从组织学分类来看，非小细胞肺癌包含：腺瘤，非鳞状上皮癌，大细胞上皮癌，肉瘤样上皮癌以及腺鳞状上皮癌等。早期的NSCLC主要依靠手术治疗，但多数NSCLC患者初诊时已是中晚期，只能以药物治疗为主。
随着分子生物学和肿瘤免疫学的发展，NSCLC的治疗也朝向更加精准的治疗方式。从最开始的放疗化疗手术到靶向给药再到今天的免疫时代，临床治疗上多种不同理念协同作用。根据药物治疗方式的不同，一共分为靶向药物、免疫药物和化疗药物三个板块，进行药物市场和未来治疗趋势分析。
靶向药物
目前，多种基因突变与表达异常等分子机制也被证实与NSCLC发病相关，根据驱动基因突变而设计的药物就是目前所说的靶向药物。
注：NSCLC驱动基因抑制剂目前只有EGFR、ALK、ROS1三个有药物上市，其中ROS1小分子抑制剂克唑替尼是属于ALK、ROS1多靶点抑制剂，属于ALK抑制剂范畴。其他目前都有药物进入临床试验，不过大多集中于临床II期。
根据驱动基因和作用方式的不同，靶向药物一般又包括表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂EGFR-TKIs、间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、抗血管生成单抗药物。
1EGFR-TKIs
EGFR突变是NSCLC最常见的驱动基因，大约17%的NSCLC患者发生EGFR突变，中国等亚洲国家突变概率高达30%以上。
EGFR-TKIs通过内源性配体竞争性结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，进而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应。
多项大型III期临床试验证实EGFR-TKIs治疗EGFR突变阳性NSCLC的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐EGFR-TKIs(如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼)作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。
根据作用靶点、结合位点、抑制机制以及临床耐药性表现，主要将EGFR-TKIs分为三代。
EGFR突变主要发生在18~21号外显子，其中19号外显子的缺失突变和21号外显子的L858R点突变是最常见的EGFR突变亚型，占所有突变类型的90%，称为EGFR基因的敏感突变。
第一代EGFR-TKIs，适用于EGFR具有敏感基因突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗。主要采用与ATP竞争性结合的方式，对于在19号外显子的缺失突变和21号外显子的点突变的EGFR进行抑制。然而，一代EGFR-TKIs除竞争性抑制突变的EGFR蛋白外，也能抑制正常细胞的EGFR功能，导致皮疹，腹泻和无食欲等副作用。
对于基因测序筛选出具有EGFR突变的患者，EGFR-TKIs不管是中位无进展生存期(是患者生存期质量最重要的指标)，还是在客观缓解率、副作用上都优于传统的化疗药物。
这也是精准医疗较好的诠释，把最有用的药物用在最需要的病人上，只有EGFR突变的患者服用了才能产生疗效，要不然效果还不如化疗药物。庞大的肿瘤患者人群也带来了巨大的市场价值。
随着第一代EGFR-TKIs众多药企的介入，和耐药性问题等诸多因素的存在，市场出现疲态，开始走向下滑。
要知道NSCLC整个领域的增长速度高达16%左右，在这个浪潮下，第一代EGFR-TKIs或许也只能感叹：夕阳无限好，只是近黄昏
不过这对于中国的患者却是一个福音，高达30%的EGFR突变，庞大的患者基数，这些人就像嗷嗷待哺的婴儿一样等待药物来救命了。
第一靶向药物虽然疗效显著，但2/3的患者都会在使用药物1-2年出现抗药性。
耐药机制：
① 一代EGFR-TKIs结合的氨基酸片段发生了T790M突变，导致耐药，占比为50%。
② 肿瘤细胞可以其他代谢通路来弥补EGFR突变被抑制，可以通过c-Met、HER2、KRAS等通路，占比为20%。
③ 目前还没有占到准确的耐药机制，占比30%。
因此根据一代药物导致E790M突变的情况，又开发了二、三代EGFR-TKIs，不过只有第三代EGFR-TKIs能够对E790M突变的患者有响应。
第二代开发的逻辑是：如果药效更好，或许耐药性会出现更晚，甚至是没有。
第二代EGFR-TKIs阿法替尼采用共价键结合的方式对EGFR进行不可逆的抑制，同时对HER2有部分的抑制作用。由于阿法替尼与EGFR酪氨酸激酶区的结合是不可逆性的，因此阿法替尼的作用强度更大，不过也导致它和正常细胞的EGFR作用更强，副作用也更为剧烈。因此阿法替尼在临床使用远没有达到大家的期望，市场表现上也算中规中矩，现在处于一个缓慢爬坡增长阶段。而即将上市的达克替尼或许可以为其二代EGFR-TKIs证明，在一线EGFR阳性的NSCLC有所作为。
三代EGFR-TKIs就在巨大的需求和瞩目下应运而生，进一步开辟了“精准医疗”的时代。
一代EGFR用药产生耐药后，一线的用药是化疗药物，基本上又回到了最开始“无药可救”的地步了。
AZD9291(奥希替尼)是一种口服的小分子第三代EGFR-TKI，是首个针对EGFR T790M突变的肺癌药物，能靶向非小细胞肺癌的EGFR基因突变(包括18，19，21突变)和EGFR-TKI获得性耐药(T790M)。奥希替尼能够扮演者第一、二代EGFR-TK，靶向EGFR基因突变(包括18，19，21突变)，作用稍弱；又能够靶向T790M突变，扮演三代EGFR-TKI的角色；同时奥希替尼具有更好的选择性，对野生型的EGFR蛋白作用弱；而最为关键的是，它还对于脑转移有效。50%的NSCLC患者都会发生肿瘤的脑转移，而之前的EGFR抑制剂都不能有效通过血脑屏障，达到杀伤肿瘤的作用。
简单来说：副作用小、疗效好、目标人群精准、还有附加作用，独此一家没有对手。
在T790M耐药的患者中，奥希替尼对照之前的标准疗法-化疗也呈现出碾压式的胜利，创造了肿瘤史上两个记录。
➤从临床试验到上市许可仅历时两年半，打破了格列卫尘封已久的三年记录！
➤从受理上市批准仅仅用了7个月！截止至2018年6月，成为了中国获批最快的新药！
绝佳的疗效，自带光环的推销，让奥希替尼成为了EGFR-TKI最好的代言者，市场上一路高歌猛进，未来可期。不过奥希替尼最大的缺陷就是它的价格，每年高达20万元，而亚洲患者具有众多的患者群体，没有美国强大的医疗体系支撑，如何消化这么大的一个市场也是一个难题。
不过可喜的是，目前中国首个原创的第三代EGFR靶向抑制剂艾维替尼已被CDE纳入第三十一批优先审评程序，艾维替尼的上市将为我国广大患者提供新的治疗选择，缓解患者沉重的医疗负担。
2ALK抑制剂
EML4-ALK基因融合是继EGFR基因突变后又一大的致癌突变。EML4-ALK基因融合在白种和中国NSCLC患者中的表达阳性率分别为5%和3.3%-6.1%。
目前已有四款药物上市，一代ALK抑制剂克唑替尼、二代ALK抑制剂3个。
克唑替尼是首个口服的ALK抑制剂，同时也是c-Met和ROS1抑制剂。用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性和ROS1阳性的转移性非小细胞肺癌，和EGFR抑制剂类似：
① ALK抑制剂相比之前的标准疗法，整体疗效更好。
②患者通常在一年使用后会出现耐药突变，其中最主要的耐药机制是ALK的继发突变，需要更新的靶向药物。
③不容易透过血脑屏障，对于脑转移的效果不佳。
第二代ALK抑制剂活性更好，同时在正常人体组织里ALK蛋白没有EGFR蛋白表达那么多，所以二代ALK抑制剂在临床使用中更加广泛。
其中罗氏公司的艾乐替尼成为了其中的佼佼者，用于治疗ALK阳性的非小细胞肺癌。2017年ASCO会议上，艾乐替尼与克唑替尼一线治疗的头对头的比较研究中，《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》正式确立艾乐替尼为ALK阳性的NSCLC患者一线治疗的地位。
市场表现上来看，罗氏公司的艾乐替尼凭借疗效上的优势，呈现出飞速增长的趋势，有望在18年超越辉瑞，成为ALK+ NSCLC的王者。
辉瑞公司推出的第三代ALK抑制剂，主要靶向ALK和ROS1，可抑制克唑替尼耐药的9种突变，几乎可克服所有耐药突变，具有较强的血脑屏障透过能力，入脑效果较强，特别适合对其他ALK耐药的晚期NSCLC患者。目前已经进入了Ⅲ期临床试验，有望接替克唑替尼的辉煌。
3抗血管生成的单抗
血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程，VEGF是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳。VEGF受体拮抗剂凭借其临床中良好的疗效，已经斩获了多个肿瘤适应症。
目前已经上市了两个单抗：罗氏的贝伐珠单抗(VEGFR单抗)、诺华公司的雷莫芦单抗、(VEGFR2单抗)。
贝伐珠单抗通过结合人血管内皮生长因子(VEGF)以阻断其与内皮细胞上的受体结合从而发挥作用，是全球首个可广泛用于多种肿瘤的抗血管生成药物。除了非小细胞肺癌这个适应症外，还包括了转移性结直肠癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。
不过贝伐珠单抗也开始面临专利的危机，欧洲专利2018年到期，美国到2019年，已经受到了多家公司的觊觎，出现了下滑的迹象。
雷莫芦单抗和贝伐珠单抗作用方式类似，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR2)，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药用于治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和EGFR或ALK基因突变肿瘤。
随着适应症的不断扩大，同时没有专利到期的危机，市场份额有望得到进一步的攀升。
礼来研发的Necitumumab(EGFR单抗)带有黑框警告，存在严重的风险，除了低镁血症外，还包括心脏骤停和猝死。加上市场已经存在三代小分子EGFR-TKIs，竞争异常激烈，Necitumumab市场表现惨淡。
本文来源于药渡说，作者司铁