Atezolizumab +贝伐珠单抗联合治疗肝细胞癌研究

Atezolizumab +贝伐珠单抗联合给药对比索拉非尼治疗未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌患者:一项III期、开放、随机研究

患者权益

成功参与本研究后,参与患者可以获得以下权益

免费

研究药物

免费

研究相关检查

免费

专家定期检测

基本信息

性别

男女不限

年龄

18-100

适应症

未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌

药物名称 Atezolizumab注射液
研究目的 在既往未接受过系统性治疗的局部晚期或转移性HCC患者中评价atezolizumab+贝伐珠单抗联合治疗对比索拉非尼治疗的有效性和安全性。

入选标准

1.签署知情同意书

2.研究者认为患者有能力依从研究方案

3.局部晚期或转移性和/或不可切除的HCC,且通过组织学/细胞学确认诊断或对肝硬化患者通过AASLD标准进行临床诊断。非肝硬化患者需要经过组织学确认诊断。

4.疾病不适合进行根治手术和/或局部治疗,或在手术和/或局部治疗后出现了疾病进展

5.既往未接受过系统性HCC治疗

6.至少有1个可测量(依据RECIST 1.1可测量)、未经治疗的病灶

7.接受过既往局部治疗(例如,射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等等)的患者,如果靶病灶之前未接受过局部治疗或在局部治疗范围内的靶病灶在之后出现了依据RECIST v1.1的进展,则患者有资格参与研究

8.治疗前肿瘤组织样本(如可获得)。如果肿瘤组织可获得,则递交石腊快中的1个福尔马林固定、石蜡包埋(FFPE)肿瘤样本(首选),或含未染色、现切、系列切片的大约10-15个载玻片,连同递交一份随机分组4周内相关病理学报告。如果上文描述的FFPE样本不可用,则也可接受任何类型的样本(包括细针抽吸活检样本、细胞团块样本[例如,源自胸膜积液的样本]和灌洗样本)。应随该样本提供一份相关病理学报告。如果肿瘤组织不可用(例如,因为既往诊断性测试而用尽),则患者仍旧有资格参与研究。

9.ECOG体能状态评分为0或1

10.Child-Pugh A级

11.血液学和脏器功能充足,基于开始研究治疗之前14天内获得的以下实验室检查结果(除非另有说明): ANC ≥1.5×109/L(1500/μL),无粒细胞集落刺激因子支持; 淋巴细胞计数≥0.5×109/L(500/μL);血小板计数≥75×109/L(75000/μL),无输血;血红蛋白≥90 g/L(9 g/dL),为满足此条标准,可允许对患者输血;AST、ALT和碱性磷酸酶(ALP)≤5×ULN(正常范围上限);血清胆红素≤ 3× ULN ;血清肌酸酐≤1.5×ULN或肌酸酐清除率≥50 mL/min(使用Cockcroft-Gault公式进行计算);血清白蛋白≥28 g/L(2.8 g/dL);未接受抗凝治疗的患者:INR或aPTT ≤2× ULN;尿纤维素试纸检查结果蛋白尿<2+(在开始研究治疗之前7天内进行);基线纤维素试纸尿检结果为≥2?蛋白尿的患者,应收集24小时尿液,然后必须证实24小时内尿蛋白含量<1 g。

12.在入组研究之前任何急性、有临床意义的治疗相关毒性(既往治疗所致)均必须已缓解至≤1级,脱发除外

13.筛选时HIV检测结果为阴性

14.有肝炎病毒学状态记录,经过HBV和HCV血清学检测确认

15.有活动性乙肝病毒(HBV)感染的患者:在开始研究治疗之前28天内获得的HBV DNA <500 IU/mL,且在入组研究之前至少接受14天抗HBV治疗(依据当地标准治疗进行治疗,例如恩替卡韦)且愿意在研究期间继续接受治疗

16.有生育能力的女性:同意在治疗期间以及atezolizumab末次给药后至少5个月内、贝伐珠单抗末次给药后至少6个月内或索拉非尼末次给药后至少1个月内禁欲(避免异性性交)或使用年避孕失败率<1%的避孕方法。如果女性患者已来月经、尚未达到绝经后状态(连续无月经时间≥12个月,除绝经之外未发现其他原因),且未接受过绝育手术(切除卵巢和/或子宫),则认为该患者有生育能力。年避孕失败率<1%的避孕方法实例包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放型宫内节育器和铜环宫内节育器。应相对于临床试验持续时间以及患者偏爱的生活方式和日常生活方式,评价性欲节制的可靠性。周期性禁欲(例如,日历日、排卵期、症状体温或排卵后方法)和体外射精是不可接受的避孕方法。

17.男性:同意禁欲(不进行异性性交)或使用避孕措施,同意不捐精子,定义如下:女伴有生育能力时,男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6个月内或索拉非尼末次给药后3个月内禁欲,或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕年失败率<1%。在同一时间段内男性患者也必须同意不捐精子。女伴已怀孕时,男性患者必须在治疗期间和贝伐珠单抗末次给药后6个月内或索拉非尼末次给药后3个月内禁欲或使用避孕套避孕,以避免胎儿暴露研究治疗。应相对于临床试验持续时间以及患者偏爱的生活方式和日常生活方式,评价性欲节制的可靠性。周期性禁欲(例如,日历日、排卵期、症状体温或排卵后方法)和体外射精是不可接受的避孕方法。

18.扩展中国招募阶段:中国人血统且居住在中国大陆、香港或台湾,且招募自CFDA认可的研究中心


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排除标准

1.软脑膜炎病史

2.当前或既往自身免疫疾病或免疫缺陷,包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿、Sj?gren综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化,例外情况如下:曾患自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者有资格参与研究;接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者有资格参与研究;仅有皮肤病学临床表现的湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或白癜风患者(例如,不包括银屑病性关节炎患者),只要符合以下所有条件即有资格参与研究:1. 皮疹面积必须<10%体表面积2. 基线时疾病控制情况良好,仅需要低效局部糖皮质激素治疗。3. 在过去12个月内,原有状况未出现需要补骨脂素加A波段紫外光辐射、甲氨蝶呤、维生素A酸、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服糖皮质激素治疗的急性加重。

3.特发性肺纤维化、机化性肺炎(例如,闭塞性细支气管炎)、药物性肺炎或特发性肺炎或在筛选期胸部计算机断层扫描(CT)图上可见活动性肺炎证据。允许辐射区(纤维化)曾有辐射性肺炎。

4.活动性结核

5.在开始研究治疗之前3个月内有重大心血管疾病(例如纽约心脏学会II级或更严重心脏病、心肌梗死或脑血管意外)、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛。

6.先天性长QT综合征病史或筛查时校正的QT间期>500ms(使用Fridericia方法计算)

7.无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史

8.在开始研究治疗之前4周内接受过大手术治疗(诊断除外)或预期需在研究期间进行大手术治疗

9.曾在筛选之前5年内罹患除HCC之外的恶性肿瘤,转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外(例如,5年OS率> 90%),例如经过充分治疗的原位宫颈癌、非黑素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位管癌或I期子宫癌。

10.在开始研究治疗之前4周内有重度感染,包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗

11.在开始研究治疗之前2周内口服或静脉给予治疗性抗生素。接受预防性抗生素(例如,预防尿路感染或慢性阻塞性肺病加重)的患者有资格参与研究。

12.既往同种异基因干细胞或实体器官移植

13.禁忌使用试验用药物、可能影响结果解读或可能使患者置于高治疗并发症风险之下的其他任何疾病、代谢功能障碍、体格检查发现或临床实验室发现

14.在开始研究治疗之前4周内接受过减毒活疫苗治疗,或预期在atezolizumab治疗期间或atezolizumab末次给药后5个月内需接种此类疫苗

15.曾对嵌合或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态/过敏反应

16.已知对中国仓鼠卵巢细胞产物或atezolizumab或贝伐珠单抗制剂所含任何组分有超敏反应

17.孕妇或哺乳期母亲,或有意在研究治疗期间或atezolizumab末次给药后至少5个月内、贝伐珠单抗末次给药后6个月内或索拉非尼末次给药后1个月内怀孕。 有生育能力的女性患者,在开始研究治疗之前14天内的血清妊娠试验结果必须为阴性。

18.已知有纤维板层HCC、肉瘤样HCC或混合型胆管癌和HCC

19.伴随出血或有高出血风险的未经治疗或未完全治疗的静脉曲张患者。在入组之前,患者必须接受食管胃十二指肠镜检(EGD),必须评估所有静脉曲张的规模(小型至大型),并依据当地标准治疗进行治疗。在开始研究治疗之前6个月内接受过EGD的患者无需再重复接受此镜检。

20.中度或重度腹水

21.肝性脑病病史

22.同时感染HBV和HCV。有HCV感染病史但HCV RNA的PCR结果为阴性的患者可认为未感染HCV。

23.症状性、未经治疗或逐渐进展的中枢神经系统(CNS)转移灶。只要符合以下所有标准,CNS病灶经过治疗的无症状患者即有资格参与研究:在CNS之外必须有可依据RECIST v1.1测量的疾病;患者无颅内出血或脊髓内出血病史;转移灶仅限于小脑或幕上区(即,无中脑、脑桥、髓质或脊髓转移灶);在完成CNS导向治疗后至开始研究治疗之间,无进展证据;患者在开始研究治疗之前7天内未接受过立体定向放疗,在开始研究治疗之前14天内未接受过全脑放疗,在开始研究治疗之前28天内未接受过神经外科切除手术治疗;患者无持续使用糖皮质激素治疗CNS疾病这一需求。允许使用剂量稳定的抗惊厥治疗。在筛选时新检出CNS转移灶的无症状患者,在接受放疗或手术治疗后有资格参与研究,且无需重复筛查脑扫描结果。

24.不经控制的制的肿瘤相关疼痛。 需要使用止痛药的患者,在入组研究时用药方案必须已稳定。 应在入组之前治疗适合姑息放疗的有症状病灶(例如,骨转移或导致神经卡压的转移灶)患者应已从放疗影响中恢复。无最短恢复期要求。应在入组之前酌情考虑对可能引起功能缺陷或顽固性疼痛并伴随进一步增长的无症状转移灶(例如,目前与脊髓压迫无关的硬膜外转移灶)进行局部治疗。

25.不经控制的制的胸腔积液、心包积液或需要经常引流的腹水(每月一次或更频繁)。允许患者留置导管(例如,PleurX)。

26.不经控制的制或症状性高钙血症(钙离子>1.5 mmol/L,钙>12 mg/dL,或校正后的血清钙> ULN)

27.在开始研究治疗之前28周内接受过试验用药物治疗

28.在开始研究治疗之前14天内使用过强CYP3A4诱导剂治疗,包括利福平(及其类似物)和贯叶连翘

29.既往CD137激动剂或免疫检查点阻断治疗,包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗抗体

30.在开始研究治疗之前4周内或5个药物半衰期内(以时间更长者为准)接受过系统性免疫刺激剂治疗(包括但不限于干扰素和白介素2 [IL-2])

31.在开始研究治疗之前2周内接受过系统性免疫抑制药物治疗(包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗TNF-α药物),或预期在研究治疗期间需要使用系统性免疫抑制药物,例外情况如下:接受急性、小剂量系统性免疫抑制药物治疗或系统性免疫抑制药物单次冲击治疗(例如,48小时糖皮质激素给药以治疗造影剂过敏)的患者,在获得医学监查员批准后有资格参与研究。接受盐皮质激素(例如,氟氢可的松)、糖皮质激素给药以治疗慢性阻塞性肺病(COPD)或哮喘,或接受小剂量糖皮质激素给药以治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的患者有资格参与研究。

32.动脉高血压控制不充分(是指收缩压(BP)≥150 mmHg和/或舒张压≥ 100 mmHg)(基于≥2次测量获得的≥3个BP读数的平均值)。允许通过使用降压治疗实现上述参数。

33.既往曾出现高血压危象或高血压性脑病

34.在开始研究治疗之前6个月内出现重大血管疾病(例如,需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤)

35.在开始研究治疗之前1个月内曾出现过咯血(单次≥2.5 mL鲜红色血液)

36.有出血倾向或重大凝血障碍(无治疗性抗凝作用)证据

37.目前正在使用或近期曾使用(研究治疗首次给药之前10天内)阿司匹林(> 325 mg/天)或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗

38.目前正在或近期(研究治疗首次给药之前10天内)曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物.允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗,只要在开始研究治疗之前14天内药物活性使INR <1.5×ULN和aPTT在正常范围内即可。允许预防性使用低分子量肝素(即,依诺肝素40 mg/天)。

39.在贝伐珠单抗首次给药之前3天内接受过组织芯活检或其他小外科手术,更换静脉输液系统除外

40.在开始研究治疗之前6个月内曾出现腹部或气管食管瘘、胃肠道(GI)穿孔或腹内脓肿

41.在开始研究治疗之前6个月内曾患肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状,包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻。在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确(外科)治疗以消退症状时,患者或许可入组研究。

42.有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释说明的腹内积气

43.严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折

44.涉及主要气道或血管的转移性疾病或位于中心的大体积纵隔肿瘤块(距隆嵴<30 mm)

45.在开始研究治疗之前6个月内曾出现腹内炎性过程,包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎

46.在开始研究治疗之前28天内接受过放疗和在之前60天内接受过腹部/骨盆放疗,在开始研究治疗之前7天内对骨病症进行的姑息放疗除外

47.在开始研究治疗之前28天内接受过大外科手术、切开活检或有过重大创伤,或在开始研究治疗之前60天内接受过腹部干预或有过重大腹部创伤或预期在研究期间需要进行大外科手术或未从此类任何操作带来的副作用中恢复

48.非甾体类抗炎药(NSAID)每日给药长期治疗。允许偶尔使用NSAIDs缓解医学状况相关症状,例如头痛或发热。


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